主武器的选择更注重其性能上限与对高难度场景的适应能力。后期武器通常需要在群体清理、单体爆发或特殊机制方面有突出表现，并且能够通过极化和合理的MOD配置来发挥全部潜力。征服榴炮和索玛P是两类极具代表性的选择，前者以其卓越的穿透性和范围伤害成为应对密集敌人的利器，后者则以均衡且优秀的暴击率和射速，提供稳定的持续输出，两者都是后期攻坚的热门选项。
征服榴炮是许多资深玩家后期首推的武器之一，它的强大之处在于其攻击能够穿透敌人并对一条直线或多目标造成巨额范围伤害。这种特性让它在地形复杂或敌人扎堆的任务中，比如生存或防御，能发挥出极高的清场效率。这把武器通常需要较多的极化培养才能达到理想状态，其弹药管理和射速也需要玩家通过MOD进行调校，但它所提供的破坏力回报无疑是值得投入的。
索玛P作为一把从虚空神殿获取的武器，一直以来都是后期可靠输出的代名词。它拥有出色的暴击几率与触发几率基础，搭配高射速，能够在短时间内向敌人倾泻大量伤害。无论是应付源源不断的小型敌人，还是对高护甲精英单位进行异常状态压制，索玛P都能胜任。它的配卡思路灵活，可以根据任务需要走暴击流、触发流或混合流派，是一把适应性强且经久不衰的后期主武器。
除了上述传统强势武器，部分具有独特机制的武器在后期也占据一席之地。例如原子矿融炮，其射线攻击具备连锁传导机制，能对多个目标造成持续伤害，安装射速强化组件后能更快地触发异常状态。选择磁力伤害可以有效地压制拥有护盾的敌人，应对高等Corpus单位时效果显著。这类武器往往能提供不同于常规枪械的战斗体验和战术价值。赤毒与信条系列武器也是后期追求顶尖战力的目标。赤毒布拉玛以其夸张的爆炸伤害和范围闻名，是追求极致瞬间清屏效果玩家的选择。而信条系列武器，如信条典客，则拥有公文包式的独特自动装填系统等特殊机制，为战斗带来了更多变数。
